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juin 2010
Biodisponibilité des produits pharmaceutiques
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TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 1 Sommaire INTRODUCTION

I- Biodisponibilité des médicaments

1- Diffusion des médicaments

2- La vitesse de pénétration du médicament

3- Volume apparente de distribution

4- Liaisons de médicaments aux constituants de l’organisme a) Liaison aux protéines plasmatiques

b) Liaison aux tissus

5- Réservoir de médicaments

6- Barrière hémato-encéphalique

7- Variations liées à l’âge

8- Variations individuelles

9- Limitation de capacité

10- Causes d’une faible biodisponibilité

11- Evaluation de la biodisponibilité

12- Administration unique et administrations multiples

II- Exemples de biodisponibilité de certains médicaments

1- Biodisponibilité des prostaglandines, LATANOPROST

a) Absorption oculaire

b) Biodisponibilité oculaire

c) Biodisponibilité systémique

d) Elimination

2- Biodisponibilité des bêtabloquants

a) Le passage intraoculaire

b) La biodisponibilité intraoculaire

c) Le passage systémique

3- Biodisponibilité générale

a) Le passage hépatique

b) Le rôle des protéines plasmatiques

c) Le volume de distribution

d) La sélectivité des β-bloquants

4- Biodisponibilité de la PILOCARPINE

CONCLUSION TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 2

INTRODUCTION

La biodisponibilité exprime l’importance, la quantité et la vitesse du passage de l’entité active (médicament ou métabolite) dans la circulation générale, gagnant ainsi le lieu d’action. Alors que les propriétés physico-chimiques d’un médicament régissent son potentiel d’absorption, les caractéristiques de la forme galénique (qui peuvent partiellement dépendre de sa conception et de sa fabrication), peuvent également être des déterminants majeurs de sa biodisponibilité. Les différences de biodisponibilité entre diverses formes pharmaceutiques d’un médicament donné ont une importance clinique. C’est pourquoi la notion d’équivalence entre produits pharmaceutiques est importante dans les décisions cliniques. L’équivalence chimique se rapporte aux formes pharmaceutiques qui contiennent le même composé en quantité identique et satisfont aux normes officielles actuelles ; leurs ingrédients inactifs peuvent cependant être différents. La bioéquivalence se rapporte à des équivalents chimiques qui, lorsqu’ils sont administrés au même individu selon le même schéma posologique, aboutissent à des concentrations équivalentes du médicament dans le sang et les tissus. L’équivalence thérapeutique est atteinte lorsque des produits pharmaceutiques, administrés au même individu selon le même schéma posologique, donnent essentiellement le même effet thérapeutique ou la même toxicité. Il est logique de s’attendre à ce que les préparations bioéquivalentes soient équivalentes du point de vue thérapeutique.

I- Biodisponibilité des médicaments

La biodisponibilité est influencée par les caractéristiques physiologiques du patient et par la présence de pathologies concomitantes. La vitesse d’absorption est importante, parce que même quand un médicament est complètement absorbé, il peut l’être trop lent pour produire suffisamment rapidement une concentration sanguine thérapeutique, ou bien si rapidement qu’il induira une intoxication en raison des concentrations élevées obtenues après chaque administration.

1- Diffusion des médicaments

Après son entrée dans la circulation générale, le médicament se distribue dans tous les tissus de l’organisme. La répartition est généralement inégale du fait de la TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 3

différence de fixation dans les tissus, des variations locales du pH et de la différence de perméabilité des membranes cellulaires.

2- La vitesse de pénétration du médicament

La vitesse de pénétration d’un médicament dans un tissu dépend du débit sanguin irriguant le tissu, du volume de ce tissu et des caractéristiques de partage du médicament entre le sang et le tissu. Dans les régions richement vascularisées, l’équilibre avec le sang (lorsque les vitesses d’entrée et de sortie sont les mêmes) s’établit plus rapidement que dans les tissus peu irrigués, à moins que la diffusion à travers les barrières membranaires soit le facteur limitant de la vitesse. Lorsque l’équilibre de distribution est atteint, les concentrations du médicament (lié et non lié) dans les tissus et les liquides extracellulaires suivent les modifications de sa concentration plasmatique. Métabolisme et excrétion se produisent en même temps que la distribution, ce qui rend le processus dynamique et complexe.

3- Volume apparent de distribution

Le volume de liquide dans lequel un médicament semble diffuser ou se diluer est appelé volume apparent de distribution (le volume de liquide nécessaire pour que le médicament soit contenu dans l’organisme aux mêmes concentrations que dans le plasma). Ce paramètre fournit une référence pour l’évaluation de la concentration attendue lors de l’administration d’une dose donnée, et pour la dose nécessaire à l’obtention d’une concentration donnée. Cependant, il fournit peu d’informations sur le profil spécifique de distribution. Chaque médicament se distribue dans l’organisme d’une façon spécifique. Quelques-uns préfèrent se fixer dans les graisses, alors que d’autres sont fortement liés à des tissus spécifiques, comme cela se produit fréquemment dans le foie ou les reins.

De nombreux acides faibles (par exemple la warfarine et l’acide salicylique) sont fortement liés aux protéines et, en conséquence, leur volume de distribution est faible. De nombreuses bases faibles (par exemple l’amphétamine et péthidine) sont fortement captées par les tissus et leur volume de distribution apparent est donc supérieur au volume de l’organisme tout entier. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 4

4- Liaisons des médicaments aux constituants de l’organisme

L’importance de la diffusion des médicaments dans les tissus dépend de la liaison aux protéines plasmatiques et aux constituants tissulaires.

a) Liaison aux protéines plasmatiques : Les médicaments sont transportés par la circulation sanguine en partie en solution (forme libre) et en partie liés à différents éléments du sang (par exemple les protéines plasmatiques et les cellules sanguines). Le principal facteur déterminant le rapport du médicament lié au médicament libre dans le plasma est l’interaction réversible entre le médicament et la protéine à laquelle il se lie, interaction qui obéit à la loi d’action de masse. De nombreuses protéines plasmatiques peuvent interagir avec les médicaments. L’albumine, l’α-1glycoprotéine et les lipoprotéines sont les plus importantes. Les médicaments acides se fixent généralement davantage à l’albumine, et les médicaments basiques se fixent à l’α-1glycoprotéine et/ou aux lipoprotéines.Seul le médicament libre semble diffuser passivement jusqu’aux sites extravasculaires ou tissulaires où ont lieu les effets pharmacologiques. On estime que la concentration du médicament libre est davantage en relation avec la concentration du médicament au niveau du site actif du médicament, et, par conséquent, avec les effets des médicaments, ce qui fait parfois de la fraction non liée (rapport entre concentration libre et concentration totale) un paramètre plus utile que la fraction liée. Le lien aux protéines plasmatiques influence la distribution et les rapports apparents entre l’activité pharmacologique et la concentration plasmatique totale des médicaments. A forte concentration, la quantité de médicaments liés se rapproche d’une limite supérieure dépendant du nombre de sites de liaison disponibles, dont la conséquence est la saturabilité. La saturabilité est le fondement des interactions par déplacement entre les médicaments.

b) Liaison aux tissus : Les médicaments se lient à de nombreuses substances autres que les protéines. La fixation peut être très spécifique, comme c’est le cas de la chloroquine liée aux TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 5

acides nucléiques. La liaison survient habituellement quand un médicament s’unit à une macromolécule dans un environnement aqueux, mais peut aussi avoir lieu quand un médicament est réparti dans la graisse de l’organisme. Comme la graisse est peu irriguée, le temps d’équilibrage est long, en particulier si le médicament a une grande affinité pour la graisse.

5- Réservoir de médicaments :

L’accumulation des médicaments dans les tissus ou les compartiments de l’organisme peut prolonger le séjour du médicament dans le plasma et sa durée d’action parce que les tissus libèrent le médicament stocké lorsque la concentration plasmatique diminue. La position du site actif et les différences relatives de diffusion tissulaire peuvent également avoir une importance. Pour le thiopental, un anesthésique général, le stockage dans des réservoirs tissulaires raccourcit initialement l’effet du médicament mais le prolonge après des administrations répétées. Le thiopental est fortement liposoluble et diffuse rapidement dans le cerveau après injection intraveineuse d’une dose unique. Après une administration unique, la concentration de thiopental dans le cerveau augmente pendant quelques minutes, puis diminue parallèlement à la concentration plasmatique. L’anesthésie se termine rapidement à mesure que le médicament se redistribue dans des tissus plus lentement perfusés. Cependant, si les concentrations plasmatiques sont mesurées pendant un temps suffisamment long, une 3e phase de distribution peut être distinguée, dans laquelle le médicament est libéré lentement par les graisses. Lorsque l’administration de thiopental est poursuivie, de grandes quantités peuvent être stockées dans le tissu adipeux, ce qui aboutit à la prolongation des concentrations plasmatiques de l’anesthésique. Certains médicaments s’accumulent, produisant des concentrations plus élevées dans les cellules, le plus souvent parce qu’ils se lient sur des protéines, des phospholipides ou des acides nucléiques. Les agents antipaludéens (comme la chloroquine) produisent des concentrations intracellulaires dans les leucocytes et le foie, plusieurs milliers de fois supérieures à celles du plasma. Le médicament stocké est en équilibre avec celui présent dans le plasma et se déplace vers le plasma au fur et à mesure de son élimination de l’organisme. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 6

6- Barrière hémato-encéphalique

Les médicaments rejoignent le système nerveux central SNC à travers les capillaires cérébraux et le liquide céphalorachidien LCR. Bien que le cerveau reçoive une large proportion du débit cardiaque (environ l/6), la diffusion des médicaments dans le tissu cérébral est restreinte. Certains médicaments liposolubles (par exemple thiopental) diffusent dans le cerveau et exercent leurs effets pharmacologiques rapidement, mais de nombreux autres, en particulier les plus hydrosolubles, pénètrent lentement dans le cerveau. Les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, qui semblent être jointes plus étroitement que celles d’autres capillaires, contribuent à la diffusion lente des médicaments hydrosolubles. Un autre obstacle pour les substances hydrosolubles est représenté par les cellules du tissu glial de soutien (astrocytes), qui forment une gaine près de la membrane basale de l’endothélium capillaire. L’endothélium capillaire et la gaine astrocytaire forment la barrière hémato-encéphalique. Comme la paroi capillaire, plus que les cellules parenchymateuses, est ce qui forme la barrière, les caractéristiques de la perméabilité cérébrale sont différentes de celles des autres tissus. Par conséquent, les composés polaires ne peuvent pas entrer dans le cerveau mais peuvent avoir accès aux liquides interstitiels de la plupart des autres tissus. L’observation indiquant que les colorants polaires peuvent pénétrer dans la majeure partie des tissus mais pas dans le SNC, a conduit à l’élaboration du concept de barrière hémato-encéphalique.

Les médicaments peuvent pénétrer dans le liquide céphalorachidien LCR ventriculaire directement par les plexus choroïdes, ayant ainsi accès au tissu cérébral par diffusion passive à partir du LCR. Les plexus choroïdes sont également le siège d’un transport actif d’acides organiques (par exemple pénicilline) du LCR vers le sang.

Les principaux facteurs déterminant la vitesse de pénétration d’un médicament dans le LCR ou dans les cellules d’autres tissus comprennent l’importance de la liaison protéique, le degré d’ionisation et le coefficient de partage lipide eau du produit. La vitesse de pénétration dans le cerveau est faible pour les médicaments liés aux protéines, et pour la forme ionisée d’acides et de bases faibles, elle peut être si lente que la pénétration est pratiquement inexistante. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 7

Parce que le système nerveux central SNC est très bien perfusé, la perméabilité est généralement le déterminant majeur de la vitesse de distribution des médicaments. Cependant, pour les liquides interstitiels de la majorité des tissus, c’est la perfusion qui est un déterminant majeur. Pour les tissus faiblement perfusés (par exemple muscle et graisse), la diffusion est très lente, en particulier si le tissu a une grande affinité pour le médicament.

7- Variations liées à l’âge

Parce que les nouveau-nés possèdent des systèmes enzymatiques microsomiques hépatiques incomplètement développés, ils ont des difficultés à métaboliser de nombreux médicaments, (par exemple l’hexobarbital, la phénacétine, l’amphétamine et la chlorpromazine). Chez le nouveau-né, la conversion plus lente en glycuronides peut avoir des effets graves. Par exemple, des doses équivalentes en mg/kg de chloramphénicol, bien tolérées par des patients plus âgés, peuvent aboutir au syndrome du « bébé gris » et sont associées à des taux sanguins élevés persistants de chloramphénicol.

Les patients âgés présentent souvent une capacité réduite pour métaboliser les médicaments. Cette réduction varie suivant le médicament et n’est pas aussi importante que chez le nouveau-né.

8- Variations individuelles

Les variations individuelles rendent difficile la prévision de l’effet clinique d’une dose donnée d’un médicament. Certains patients peuvent métaboliser un médicament si rapidement que des taux sanguins et tissulaires thérapeutiquement efficaces ne sont pas atteints ; chez d’autres, le métabolisme peut être si lent que des effets toxiques surviennent avec des doses usuelles. Par exemple, les taux plasmatiques de phénytoïne à l’état d’équilibre varient de 2,5 à plus de 40 mg/l (10 à plus de 160 μmol/l) entre des sujets ayant tous reçu une dose journalière de 300 mg. Cette variabilité est due en partie à des différences de quantité de l’enzyme clé, le CYP2C9, présente dans le foie, et à des différences d’affinité de cette enzyme pour le médicament. Des facteurs génétiques jouent un rôle prépondérant dans l’apparition de ces différences. Des états pathologiques concomitants (hépatopathie TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 8

chronique en particulier) et des interactions médicamenteuses (surtout celles impliquant l’induction ou l’inhibition du métabolisme), y contribuent également.

9- Limitation de capacité

Pour presque tout médicament, la vitesse du métabolisme de toute enzyme, par n’importe quelle voie métabolique, atteint une limite supérieure (limitation de capacité). Aux concentrations thérapeutiques, habituellement seule une petite fraction des sites de l’enzyme est occupée, et la vitesse du métabolisme augmente avec la concentration du médicament. Parfois, quand la plupart des sites de l’enzyme sont occupés, la vitesse du métabolisme n’augmente pas proportionnellement à la concentration du médicament. Il en résulte un métabolisme limité en capacité. La phénytoïne et l’alcool possèdent ce type de métabolisme, qui fournit une explication partielle à la variabilité des concentrations de phénytoïne entre un patient et un autre après une dose journalière fixe de 300 mg.

Une équivalence thérapeutique peut parfois être obtenue malgré des différences de biodisponibilité. Par conséquent, le taux thérapeutique (rapport entre dose max tolérée et dose minimale efficace) de la pénicilline est tellement large que des différences modérées de concentrations sanguines dues à des différences de biodisponibilité ne doivent affecter ni l’effet thérapeutique ni la sécurité. Par contre, des différences de biodisponibilité seraient importantes pour un médicament ayant une marge relativement faible entre taux thérapeutique et toxique.

10- Causes d’une faible biodisponibilité

Quand un médicament se dissout rapidement et traverse facilement les membranes, l’absorption tend à être complète, mais l’absorption des médicaments administrés par voie buccale n’est pas toujours complète. Avant d’atteindre la veine cave, un médicament doit descendre le long du tube digestif et traverser la paroi intestinale et le foie, qui sont les lieux habituels du métabolisme médicamenteux ; il est donc possible que le médicament soit métabolisé (métabolisme de 1er passage) avant d’être mesurable dans la circulation générale. De nombreux médicaments présentent une faible biodisponibilité du fait d’un important métabolisme de 1er passage. Pour de tels médicaments (par exemple l’isoprénaline, la noradrénaline, la TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 9

testostérone), l’extraction au niveau de ces tissus est si importante que la biodisponibilité est pratiquement nulle. Pour les médicaments qui possèdent un métabolite actif, les conséquences thérapeutiques du métabolisme de 1er passage dépendent de la contribution relative du médicament et du métabolite aux effets recherchés et indésirables. Une mauvaise biodisponibilité se rencontre le plus souvent avec les formes orales de médicaments peu solubles dans l’eau et lentement absorbés. Quand l’absorption est lente ou incomplète, la biodisponibilité peut être influencée par plus de facteurs que dans le cas d’une absorption rapide et complète ; ainsi, une absorption incomplète ou lente conduit souvent à des réponses thérapeutiques variables.

Une présence insuffisamment longue dans le tube digestif est une cause fréquente de faible biodisponibilité. Le médicament ingéré parcourt le tube digestif en 1 ou 2 jours, et ne reste dans l’intestin grêle que pendant 2 à 4 heures. Si le médicament ne se dissout pas rapidement, ou s’il ne peut pénétrer la membrane épithéliale (car très ionisé et polarisé), le temps qu’il passe sur le lieu d’absorption peut s’avérer insuffisant. Dans ces circonstances, la biodisponibilité, bien que basse, tend à subir des variations considérables. De plus, les facteurs individuels des malades, âge, sexe, activité, phénotype génétique, stress, maladies (par exemple une achlorhydrie, ou un syndrome de malabsorption), ainsi qu’une éventuelle intervention chirurgicale antérieure sur le tube digestif, peuvent modifier la biodisponibilité des médicaments.

Les réactions qui sont en compétition avec l’absorption peuvent également réduire la biodisponibilité. Celles-ci comprennent la formation de complexes (par exemple les complexes de tétracycline et d’ions métalliques multivalents), l’hydrolyse par le pH gastrique ou par les enzymes digestives (par exemple l’hydrolyse de la pénicilline et du palmitate de chloramphénicol), la conjugaison dans la paroi intestinale (par exemple sulfoconjugaison de l’isoprénaline), l’adsorption sur d’autres médicaments (par exemple digoxine et cholestyramine), ainsi que le métabolisme par la microflore intra-luminale. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 10

11- Evaluation de la biodisponibilité

L’évaluation de la biodisponibilité à partir des données concernant la concentration plasmatique en fonction du temps comprend la détermination de la concentration max (ou pic) plasmatique du médicament, le temps nécessaire pour atteindre ce pic et la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (FIG. 298-1). En mesurant l’absorption du médicament selon des méthodes de dosages spécifiques, on obtient un graphique de la concentration en fonction du médicament (la concentration diminue en fonction du temps) et en comparant l’aire sous la courbe d’un médicament absorbé (par voie digestive, orale, rectale…) par rapport à l’introduction par voie intraveineuse (I.V) (qui est maximale) on obtient la biodisponibilité absolue soit (B.A) = AUC / AUC(I.V) = (aire sous la courbe/aire sous la courbe I.V). AUC signifie « area under curve », traduit dans les livres français parfois par ASC « aire sous la courbe »). Le but de cette mesure étant d’évaluer la fraction absorbée et l’effet de premier passage.

La concentration plasmatique d’un médicament augmente avec la vitesse et l’importance de son absorption ; le pic est atteint lorsqu’il y a égalité entre la vitesse d’élimination du médicament et sa vitesse d’absorption. Les mesures de la biodisponibilité ne reposant que sur la concentration plasmatique max peuvent être erronées, l’élimination du médicament commençant dès sa pénétration dans le courant sanguin. L’index général de la vitesse d’absorption utilisé le plus largement est le « temps de pic » ; plus l’absorption est lente, plus le temps mis pour atteindre le pic est long. Cependant, le temps de pic ne représente souvent pas une bonne TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 11

mesure statistique, parce que c’est un paramètre de type discret qui dépend de la fréquence à laquelle on prélève les échantillons de sang et, dans le cas de concentrations relativement plates à proximité du pic, de la reproductibilité du dosage biochimique.

La surface sous la courbe des concentrations est le plus important des paramètres de biodisponibilité. Elle est directement proportionnelle à la quantité totale de médicament inchangé présente dans la circulation générale. Pour mesurer la courbe des concentrations avec précision, des prélèvements de sang fréquents sont nécessaires, en prélevant des échantillons pendant une durée suffisante pour observer une élimination pratiquement complète. Les produits médicamenteux peuvent être considérés comme bioéquivalents en quantité et en vitesse d’absorption si leurs courbes de concentrations plasmatiques sont pour l’essentiel superposables.

La biodisponibilité relative évalue la quantité et la vitesse qui caractérise le passage du médicament dans la circulation générale lorsque plusieurs formes sont comparées a une forme de référence ou comparaison de plusieurs modes d’administration (per os versus voie rectale par exemple) autre qu’intraveineuse (biodisponibilité totale : 100%) ce qui reviendrait à la biodisponibilité absolue.

12- Administration unique et administrations multiples : La biodisponibilité peut être évaluée après une administration unique ou bien après des administrations itératives (multiples). Après une administration unique, on obtient plus d’informations sur la vitesse d’absorption qu’après des administrations multiples. Cependant, ces dernières représentent des conditions plus proches des circonstances cliniques habituelles et en outre, les concentrations plasmatiques sont habituellement plus élevées que celles observées après une administration unique, facilitant l’analyse des données. Après l’administration de doses consécutives d’un médicament, faite à intervalles fixes pendant 4 à 5 concentrations dans le sang atteint pratiquement l’état d’équilibre (la quantité absorbée est équivalente à celle éliminée au cours de chaque intervalle entre les administrations). L’importance de l’absorption peut par la suite être analysée en mesurant l’AUC pendant un intervalle d’administration. La mesure de l’AUC pendant 24 h est probablement préférable, à cause des variations circadiennes des fonctions physiologiques et des variations TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 12

possibles des intervalles d’administration et des vitesses d’absorption pendant la journée.

Pour les médicaments qui sont principalement excrétés sous forme inchangée dans l’urine, la biodisponibilité peut être évaluée en mesurant la quantité totale de médicaments excrétés après une seule administration. En principe, le recueil d’urine doit être fait sur une période correspondant de 7 à 10 heures d’élimination pour obtenir une récupération complète du médicament absorbé. La biodisponibilité peut être déterminée aussi après des administrations multiples en déterminant la quantité de médicaments non modifiés présents dans les urines des 24 h, dans des conditions d’équilibre.

II- Exemples de biodisponibilité de certains médicaments

L’étude de la biodisponibilité des drogues antiglaucomateuses ne présente un intérêt pour le praticien que si elle débouche sur une meilleure façon de prescrire ces médicaments, sur une meilleure compréhension de leurs effets secondaires. L’instillation d’un collyre par l’apport volumétrique qu’elle induit, provoque une augmentation de 30% par minute de turn-over lacrymal, diluant ainsi le principe actif. En conséquence, dans les 15 à 30 secondes suivant l’instillation, plus de 80% de la solution administrée est drainée par le flux lacrymal vers le canal lacrymo-nasal et passe dans la circulation sanguine.

Pour palier à cette mauvaise biodisponibilité oculaire, les collyres sont nécessairement des solutions assez concentrées en principe actif. Pour éviter l’augmentation du flux naso-lacrymal et le passage systémique, il est intéressant de faire pratiquer au patient une occlusion digitale naso-lacrymale immédiatement après l’instillation

1- Biodisponibilité des prostaglandines, LATANOPROST

a) Absorption oculaire

Le Latanoprost (PGF2α-isopropyl-ester) est une prodrogue. L’ester accroché à la prostaglandine rend la molécule très lipophile et le franchissement aisé de la barrière cornéenne. L’ester subit dans la cornée une hydrolyse rapide et complète en forme acide biologiquement active. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 13

b) Biodisponibilité oculaire

La libération de l’acide de Latanoprost vers le corps ciliaire se fait lentement. Le pic de concentration dans l’humeur aqueuse est obtenu à la 2e heure. Le produit se distribue aux tissus oculaires du segment antérieur, en particulier iris et corps ciliaire, à la conjonctivite et aux paupières. Seule une quantité infime atteint le segment postérieur. La molécule n’est pas métabolisée dans l’oeil. Chez le singe, la demi-vie d’élimination oculaire est de 3 à 4 heures.

c) Biodisponibilité systémique

La biodisponibilité systémique est élevée mais la demi-vie d’élimination plasmatique est rapide : 17 minutes.

d) Elimination

La Latanoprost subit un métabolisme hépatique. Ses métabolites ont une activité faible ou nulle. Ils sont éliminés dans les fèces et surtout dans les urines.

2- Biodisponibilité des bêtabloquants

a) Le Passage intraoculaire

La pénétration cornéenne est conditionnée par le caractère lipophile du produit. Ce dernier circule sous forme moléculaire liposoluble à travers l’épithélium et l’endothélium, sous forme ionisée hydrosoluble à travers le stroma. En conséquence, la pénétration cornéenne des bêtabloquants dépend du rapport entre la lipophilie et l’hydrophilie. A l’exception du cartéolol, les bêtabloquants utilisés en ophtalmologie sont classés parmi les substances lipophiles.

Un passage limité est également possible à travers le Limbe, la conjonctive ou la sclère. Le produit gagne les espaces vasculaires, le stroma cornéen ou le segment antérieur.

La pénétration cornéenne est très variable suivant les individus. En timolol dans l’humeur aqueuse atteint des taux très significatifs en 1h 30 minutes, 1h pour la cartéolol, 20 minutes pour le betaxolol suspension. Ce dernier est fixé à un véhicule changeur d’ions qui permet de prolonger le temps de contact du produit avec la cornée, et, de ce fait, pour une efficacité égale, d’en diminuer la concentration. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 14

b) La biodisponibilité intraoculaire

Une fois dans l’humeur aqueuse, le β-bloquant est distribué aux structures tissulaires du segment antérieur : iris, corps ciliaire, trabéculum, canal de Schlemm. Les grains mélaniques présents dans le corps ciliaire le retiennent. Ainsi la couche pigmentée de l’épithélium ciliaire agirait comme un réservoir, libérant progressivement le médicament, améliorant ainsi la biodisponibilité oculaire et l’accumulation du produit près des sites récepteurs.

Certains β-bloquants, comme le métipranolol sont transformés en métabolites aussi actif que la molécule mère.

c) Le passage systémique

Il est le fait essentiellement de l’absorption du produit par la muqueuse lacrymo-nasale ; à un faible degré, par son passage dans la circulation veineuse uvéale.

Les taux sanguins des β-bloquants après instillation unique sont relativement faible chez l’adulte. Ils sont beaucoup plus importants chez l’enfant et chez le nouveau-né. Au cours d’un traitement prolongé, les phénomènes d’accumulation comme des sensibilités individuelles peuvent expliquer les effets secondaires généraux, même si les concentrations plasmatiques restent très faibles.

3- Biodisponibilité générale

Les β-bloquants parviennent directement au coeur par la circulation veineuse céphalique puis, gagne l’appareil broncho-pulmonaire avant d’être redistribués à tout l’organisme par le coeur gauche.

a) Le passage hépatique

Contrairement aux β-bloquants oraux qui, après absorption intestinale, vont directement au foie par la veine porte, les β-bloquants locaux ne subissent que tardivement le phénomène du premier passage hépatique. L’instillation d’un collyre β-bloquant dans l’oeil équivaut à l’administration intraveineuse du même produit. Le processus d’extraction hépatique est fonction du degré de liposolubilité. Il est donc faible pour les substances hydrophiles comme le cartéolol. TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 15

Certains β-bloquants sont transformés en métabolites actifs (lévobunolol, métipranolol). Ou moins actifs (befunolol). D’autres sont pratiquement neutralisés comme le betaxolol ou le timolol.

b) Le rôle des protéines plasmatiques

La biodisponibilité générale reste importante si le principe actif n’est pas fixé par les protéines plasmatiques. Cette fixation est variable suivant les β-bloquants. Plus la fraction libre non liée aux protéines plasmatiques, elle qui agit sur les récepteurs, sera importante, plus grands seront les risques d’effets systémiques.

c) Le volume de distribution

Si la réparation des différents β-bloquants dans l’organisme est rapide, leur volume de distribution est très variable. Il est fonction du degré de lipophilie, de la fixation protéique et du débit sanguin tissulaire local.

Les organes les plus ciblés sont le coeur, le foie, les poumons, l’oeil adelphe et le cerveau sur les molécules les plus lipophiles.

Le passage à travers la barrière foeto-placentaire et dans le lait maternel est lié à l’importance de leur lipophilie et de leur fraction libre plasmatique.

d) La sélectivité des β-bloquants

Chaque organe-cible présente en proportion variable les deux types glomérulaires ; les récepteurs β2, au niveau des vaisseaux et les bronches.

Les β1-sélectifs comme le bétaxolol sont donc susceptible d’éviter les effets secondaire broncho-pulmonaire et, par leur forte adhésion aux protéines plasmatiques de limiter les phénomènes cardiaques.

Mais la sélectivité est un phénomène relatif. Il dépend de la dose utilisée et disparait avec l’augmentation de la posologie. Il dépend aussi des susceptibilités individuelles.

e) Elimination

Les modalités d’élimination des β-bloquants et de leurs métabolites dépendent de leur lipophilie. Les molécules les plus lipophiles sont métabolisées par le foie, TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 16

excrétées par voie urinaire sous forme inactive. Pour les moins lipophiles, l’excrétion urinaire se fait sous forme de molécules intactes.

Le bétaxolol, le levobunolol et le carteolol ont les demi-vies d’élimination les plus longues, donc plus de potentiel d‘accumulation. D’une manière générale, la demi-vie biologique de plus de 12 heures des β-bloquants explique leur effet thérapeutique prolongé.

4- Biodisponibilité de la PILOCARPINE

La biodisponibilité de la Pilocarpine est essentiellement oculaire.

La pénétration oculaire se fait aux travers de la cornée. Elle est rapide puisque, 5 minutes après l’instillation, de fortes concentrations sont retrouvées dans la chambre antérieure. Différents facteurs peuvent améliorer cette pénétration : l’utilisation du méthyl-cellulose, un pH acide, une élévation de la température locale, la vasodilatation des vaisseaux limbiques, l’inflammation oculaire. En revanche, ni la répétition des instillations, ni l’augmentation de la concentration ne l’améliorent en raison de la perte pré-cornéenne de la pilocarpine par les larmes. L’occlusion digitale ne modifie pas non plus l’efficacité.

La biodisponibilité intraoculaire est fonction de la couleur de l’iris. La pilocarpine se fixe sur les cellules pigmentées de l’iris et du corps ciliaire. Pour une efficacité égale, de plus fortes concentrations sont nécessaires chez les mélanodermes.

La durée d’efficacité de la pilocarpine est courte : 4 à 6 heures. Elle ne peut être prolongée que par une association à des matrices de polymères, des gels ou des systèmes « ocusert ». Ces derniers, bien que non commercialisés en France, sont les plus intéressants. Leur durée d’action est d’environ une semaine. La libération se fait à un taux constant correspondant à la délivrance totale de quatre gouttes de pilocarpine, ce qui réduit considérablement les effets secondaires.

CONCLUSION

La biodisponibilité exprime l’importance de l’absorption des médicaments dans la circulation générale. La constante du taux d’absorption exprime la vitesse de l’absorption. Ces paramètres influencent la concentration max (ou pic), le moment où TCHULEU Biodisponibilité des produits pharmaceutiques www.tchuleu.unblog.fr Tél : (+237) 96 58 61 77 Page 17

s’établit la concentration max (moment du pic) et la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) après une administration orale unique. Pendant un temps pharmacologique de longue durée, la mesure la plus importante est l’importance de l’absorption, parce que la concentration moyenne dépend de celle-ci ; le degré de fluctuation est lié à la constante de la vitesse d’élimination. La biodisponibilité des drogues hypotonisantes permet de mieux comprendre leur posologie et surtout leurs effets secondaires. En dehors des myotiques cholinergiques, elles ont toutes une absorption systémique susceptible de provoquer des effets secondaires généraux, en dépit d’un taux plasmatique faible. Il faut insister sur le fait qu’il existe des susceptibilités individuelles, tant locales à l’origine des réactions allergiques ou d’inconfort, que générales qui obligent à respecter les contre-indications.

Références

1- Pr. BOUSQUET -Laboratoire de Neurobiologie et de Pharmacologie cardiovasculaire – Faculté de Médecine – Bâtiment 3 – 6ème étage – 11, rue Humann – 67085 Strasbourg Cedex.

Courriel : Pascal.Bousquet@medecine.u-strasbg.fr

2- Anderson JA. Systemic absorption of topical ocularly applied Epinephrine and Dipivefrin. Arch ophtalmol, 1980; 98 350-3.

3- Maren TH. Mise au point sur les inhibiteurs locaux de l’anhydrase carbonique. Journal du glaucome : 4 : 49 62, Raven press, New York ; 1995 Raven press Ltd.

4- Shargel, L.; Yu, A.B. (1999). Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics (4th éd.). New York: McGraw-Hill. (ISBN 0-83850-278-4)

5- JFr. Ophtalmol ; 2000 ; 23, 5, 518-522 © Masson, Paris, 2000

6- Demailly ph et coll. Traitement actuel du glaucome primitif à angle ouvert. Rapport de la société française d’ophtalmologie 1989 – édition Masson.

7- Levebunolol study group. Levobunclol : afour years study of efficacity and safety in glaucoma treatment. Ophthalmology, 1989; 96; 642-5

8- G. UBEAUD – Faculté de Pharmacie Tél. : 03 90 24 42 11

e-mail : ubeaud@pharma.u-strasbg.fr


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2 réponses:

  1. Louis Vuitton 2013 väska écrit:

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